芝加哥大学新研究：RNA 与 TET2 基因对健康的重大影响及未来展望
更新时间：2024-10-10 10:02 浏览量：11
该研究由芝加哥大学的 Chuan He 教授领导的科学家团队与德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的 Mingjiang Xu 教授合作开展，并于 10 月 2 日发表在《自然》杂志上。他们发现 RNA 通过名为 TET2 的基因在 DNA 的包装和储存于细胞的过程中发挥着关键作用。这一发现不仅解释了为何众多癌症和其他疾病与 TET2 相关突变有关，还为疾病治疗提出了一系列新目标。
He 教授表示，这是概念上的重大突破，不仅为多种疾病治疗提供了靶点，还丰富了生物学中染色质调节的宏伟图景，有望带来巨大的现实影响。
He 的实验室此前已有多项发现颠覆了对基因表达方式的认识。2011 年，他们发现 RNA 的修饰也可能控制基因表达。此后，该团队不断探索 RNA 甲基化在植物和动物王国中基因开启和关闭中的作用。此次，他们将目光聚焦在 TET2 基因上。长期以来，人们知道 TET2 或与其相关的基因发生突变会带来各种问题，如在 10 - 60% 的人类白血病病例及其他癌症中都有出现，但一直不清楚原因，严重阻碍了治疗方法的探索。
研究发现，TET2 实际上影响的是 RNA，而非之前认为的 DNA。当细胞复制遗传物质副本时，需进行整齐包装和折叠形成染色质，而 RNA 在这个过程中起着关键作用，其作用由 TET2 通过甲基化修饰过程控制。具体来说，TET2 控制着一种被称为 m5C 的修饰在某些类型 RNA 上的发生频率，这种修饰会吸引 MBD6 蛋白质，MBD6 又反过来控制染色质的包装。在婴儿时期，TET2 放松对染色质的控制，便于干细胞转化为其他细胞；成年后则收紧控制。若 TET2 突变，可能重新打开导致癌症的生长途径，尤其是在血液和大脑中。研究小组通过在培养皿中测试人类白血病细胞进行了确认，当去除细胞产生 MBD6 的能力时，白血病细胞全部死亡。
这一发现为癌症研究人员提供了全新的药物靶点。He 教授与芝加哥大学波尔斯基创业与创新中心合作成立创业公司，致力于开发针对这些靶点的药物，希望找到能选择性消灭癌细胞的 “银子弹”。此外，TET2 突变不仅会导致癌症，还会在 70 岁以上的一部分成年人中引发心脏病、中风、糖尿病和其他炎症性疾病风险增加，即 CHIP。目前对于这些未患癌症但有 TET2 突变血细胞的患者无法开具处方，但消除这些突变细胞有望改善他们的生活。
这一发现还彻底改变了我们对染色质的理解，进而影响了对整个基因表达的认识。以前已知一种叫做 m6A 的 RNA 甲基化形式会影响基因表达和染色质包装，而现在发现如果 m5C 也属于此类，那就表明这可能是一种控制染色质和基因表达的一般机制，且可能还有更多类似机制。这意味着染色质上的 RNA 修饰可能是染色质和基因转录调控的主要机制，此次发现的途径或许只是冰山一角，未来还有广阔的探索空间等待我们去开拓。