科技创新年 | 何爱彬：破译胚胎发育谱系导航，为理解生命起源提供新视角

更新时间：2025-03-12 09:13  浏览量：1

在生命诞生最初的168个小时里，一场隐匿于微观世界、肉眼无法捕捉的精彩“戏剧”正在上演。受精卵细胞，作为这场生命大戏的关键角色，分化为形态功能各异的组织与器官，各自踏上迥异的命运征程。破译胚胎发育这部神秘“剧本”，便掌握决定“剧中角色”命运的关键钥匙 。

北大未来技术学院何爱彬教授团队做到了。近日，他们通过开发全新技术，首次实现了小鼠胚胎7种核心组蛋白修饰的全景度单细胞解析，绘制出从受精卵到囊胚的完整“分子地图”。该成果发表于国际学术期刊《自然》。

这一成果为理解生命起源提供了新视角，填补了国际上发育生物学领域的理论空白，也为临床医学、癌症治疗等多个领域提供了全新的研究工具和理论支持。

何爱彬团队近日接受了新闻网记者的采访，将成果背后的故事娓娓道来。

团队主要成员（右起：何爱彬、陈旭斌、刘敏、岳晏竹）

从“雾里看花”到“一叶知秋”

何爱彬形象地比喻道：“这情形好比在街上遇到一个人，若彼此不太熟悉，我们只能靠正面观察他的面容来辨认身份；可要是朋友，那凭借他的走路姿态、嗓音特点甚至侧脸轮廓，就立马能断定他是谁。同样，有了全景细胞谱系，只需一个细微的切入点，就能精准勾勒细胞的类型及命运走向。”

如同17世纪列文虎克磨制透镜推开显微新世界，何爱彬团队历时10年打造的“生命解码器”正在改变现代生物学认知。这“表观遗传显微镜”的技术，能透视胚胎发育中的“暗箱操作”，将原本混沌的细胞分化过程，解析成可阅读的基因调控“摩斯密码”。在科研人员眼中，这不仅是工具革新，更是一场观测维度的升维革命——从模糊的发育生物学概览，跃迁至单细胞精度的命运抉择直播。

2014年，回国后的何爱彬加入北大，全身心投入到胚胎发育调控机制的研究中。随着研究的深入，他意识到，传统的研究方法犹如“雾里看花”，难以揭示细胞命运决定的核心问题。“很多学科的发展都是以技术突破作为先导，就胚胎发育研究领域而言，一直缺少一种能够在单细胞水平上探究表观遗传的工具。”于是，他决心带领团队打造这样一种“神器”，为胚胎发育研究开辟一条全新的路径。

何爱彬

如果把DNA比作生命的天书，那么表观遗传就是这部巨著的“动态编程系统”——在不改动原始代码的前提下，通过组蛋白修饰等“操作日志”，实时调控基因表达的时空节奏。就像程序员用注释改变代码执行逻辑，这些纳米级的精确标记调控着细胞的分化路径，让同一套基因“源代码”衍生出数百种命运迥异的“程序版本”。何爱彬团队要做的，就是给这套精密系统安装“行为记录仪”，将每个细胞的“编程轨迹”转化为可破译的生命密码。

何爱彬在2019年首次发表高精度单细胞组蛋白修饰检测技术CoBATCH和itChIP的论文时，成为该领域的开拓者。但他并不满足于此。在他看来，单细胞表观遗传技术还有巨大的提升空间。“一个细胞中可能有10万到50万个组蛋白修饰信号，但我们当时的技术只能检测到1万个，”何爱彬解释道，“这还远不够描绘一个细胞的完整表观遗传图谱。”

此后的日子，团队不舍昼夜，持续对技术进行优化与改进。经过不懈努力，近两年何爱彬团队在单细胞表观组学检测精度上前进了一大步。新的技术能在单细胞水平同时检测6种不同组蛋白修饰，精度提高数十个量级。这下，细胞内部的细微结构和变化毫无保留地展现在研究人员面前。

团队在工作中

利用这个技术，何爱彬团队深入探索胚胎发育的奥秘。在对小鼠胚胎的研究中，他们发现了一个惊人的秘密：胚胎发育初始阶段，两个看似相同的细胞实际上已经表现出不同的全能性——一个细胞更倾向于发育成胚胎本体，而另一个则更倾向于形成胎盘。这一发现不仅挑战了传统的发育生物学理论，还为临床胚胎植入前遗传学检测提供了新的思路。

在技术的加持下，何爱彬团队在探索生命奥秘的路上又前进了一步。

“在发育生物学这个领域，我们这项技术在国际上处于明显领先地位，不存在‘卡脖子’问题！”何爱彬如是说。

精准守护健康的“微观神探”

每年，何爱彬多次往返于北京和成都。在北京大学成都前沿交叉生物技术研究院，实验室里的“宝贝”加速“走上货架”。

何爱彬团队敏锐地洞察到科研成果广阔的应用前景，他们在研究不断深入的同时，就开始推动成果的转化与应用。目前，团队开发的多项技术已在肿瘤筛查、生殖医学、药物研发等多个关键领域落地生根。

在癌症防治领域，何爱彬团队基于这项技术延伸的液体活检技术大显身手。传统癌症检测方法“就像在嘈杂的人群中找一个人”，很难在早期发现病变，许多患者因此错过最佳治疗时机。团队研发的液体活检技术凭借其高灵敏度的优势，能够检测出极微量的肿瘤相关生物标志物，精准实现癌症的早期发现。“传统检测像听交响乐，我们却能分辨每个乐手的音符。”

该液体活检技术在结直肠癌、淋巴瘤等多种癌症的早筛上取得了令人瞩目的成果。不仅如此，该技术还能为药物联用效果评估、手术决策、停药时机判断等提供关键支持。团队已与上海交通大学医学院附属瑞金医院等机构合作，开发出20余种肿瘤早期筛查技术。在北京大学肿瘤医院开展的临床试验中，该技术成功预测患者术前经辅助治疗后肿瘤完全消退，可避免不必要的手术创伤。在癌症预后方面，该成果发挥着“健康监测器”的作用。“通过监测治疗过程中血液里生物标志物的动态变化，医生可以准确评估治疗效果，及时发现癌症的复发风险。”

在生殖医学领域，团队的系列技术让各项检测更加精准。以前，医生在胚胎植入前只能随机取一个细胞检测。“现在我们可以精准地选择全能性更强的细胞，从而提高胚胎植入的成功率。”何爱彬解释道。团队的新技术对孕妇血液进行检测，推测胎儿年龄、发育状况等，并筛查妊娠期疾病，不仅提高了试管婴儿的成功率，还减少了对胚胎的损伤，为不孕不育患者带去曙光。

在药物研发方面，何爱彬介绍，“当前很多小分子药物临床效果不明显，原因之一是药物作用靶点没完全搞清楚。”团队开发的单细胞药物靶点检测技术如同为研发者“提供了一张精确的说明书”，让他们能够更准确地找到药物的作用靶点，提高药物研发的效率和成功率。

课堂上的何爱彬

下一步，团队还计划将该技术用于胚胎质量评估、人工诱导全能干细胞新方案等领域。如何爱彬所说，“我们对细胞的机理、演化方式了解得越透彻，在生命科学与医学的应用实践中就越能掌握主动权，人类在面对健康挑战时也拥有更多的底气。”

“我们搞不定的，全球也没有人能搞定”

2021年疫情期间，一场“实验室里的坚守”正在上演。刘敏、岳晏竹等团队成员天天在实验台前忙碌。回想当时情景，刘敏笑言：“当时就想着赶实验进度，担心离开学校后不能再入校，也正好趁此机会沉下心来做实验。”

这段日子只是团队科研航程中的一个小插曲。专注、韧性早已深入团队骨髓。“我们团队大部分科研项目的周期都是5年起步。”跟随何爱彬从事过多个科研项目的岳晏竹总结道。在攀登科研山峰的磨砺中，团队成员们尝尽了“逢山开路、遇水架桥”的滋味。

2023年，在验证转录因子对细胞全能性影响的实验中，团队遇到“至暗时刻”。按照常规转染mRNA实验流程操作后，一个个导入的mRNA如石沉大海，没有起到任何效果，实验始终没有进展。“就像找到钥匙却打不开锁，所有人都懵了。”刘敏说。

在何爱彬的鼓励下，团队很快调整好心态，冷静分析问题产生的原因。他们推测可能是mRNA半衰期短，其在发挥作用之前就已经失效。于是团队调整方案，尝试用慢病毒感染细胞的方式。在一系列操作后，他们发现7个因子中有3个能够显著诱导全能性。团队迎来了“柳暗花明”！

“这个方法是我们的‘plan B’”，何爱彬说，“我在科研工作准备阶段习惯构思多个方案，前期多投入些精力，后面的工作就会顺畅许多。”这种工作模式锻炼了团队成员的创新思维和应变能力，让团队在面对科研难题时更加从容不迫、游刃有余。

在后续的实验中，为了验证一系列与发育相关调控因子的有效性，团队需要进行大量胚胎注射实验。一方面是巨大的胚胎需求量，一方面是小鼠交配情况不稳定、高质量胚胎千金难求。面对这个棘手难题，学校动物中心在胚胎供应方面给予极大支持，还为团队提供了新购置的“破膜仪”。团队成员格外珍惜来之不易的“宝贝”，每次实验精益求精，力求将成本降到最低。何爱彬回忆道：“我们尝试了50多种不同的实验条件，才最终找到了最优的组合。每一次失败都是一次宝贵的经验。”

何爱彬与学生们

2024年初，团队迎来这次科研旅程的冲刺阶段。他们需要半年内对返回的论文完成最后的修改，但要补充的实验却堆积如山，包括补胚胎、重复前期实验以及运用深度学习训练模型等。为了按时完成任务，刘敏、陈旭斌在春节期间放弃与家人团聚，在实验室“赶进度”。陈旭斌手上有多个课题，他习惯于夜间工作，凌晨4点多离开实验室。刘敏的作息与他截然相反。为了确保两人能够高效协作、时间同步，刘敏主动“倒时差”。“从最初半夜12点离开实验室，到加会班到凌晨2点才走，渐渐作息就同步了。”刘敏笑言。为了一鼓作气完成所有步骤，刘敏甚至推迟了她原定于这年春节举行的订婚宴。

这段时间，何爱彬经常通过线上会议与大家一起讨论问题，给予大家鼓励和指导。“一次讨论6个小时是常有的事，”何爱彬说，“除夕当天下午，我们在线上开会，讨论到5点多，我突然想起要去做年夜饭了。”

经过一个多月的日夜奋战，团队终于完成了审稿人提出的所有问题，补充了详实的数据与分析，为这段科研征程画上圆满句号。

“团队从不轻言放弃，”何爱彬说，“因为大家有这样的底气，在这个领域，我们搞不定的，全球也没有任何一个人能搞定。”

成为“科研贵族”

2023年的一天，已经毕业一年多、正在吉林大学第一医院工作的岳晏竹接到一个电话。电话那头，何爱彬讲述了目前正在进行的课题，问岳晏竹是否有兴趣加入。

毕业前曾参与过这个课题前期工作的岳晏竹，深知课题的原创价值和对医疗临床领域的推动作用，但她也清楚这个课题的挑战性和不确定性。“虽然有一点犹豫，但从心底里还是放不下这个课题。”经过深思熟虑，岳晏竹决定放下手头工作，重返母校，回到曾并肩战斗的队友中间。

岳晏竹的回归恰似一场及时雨。她的加入为陷入瓶颈的课题注入关键推力。“她总能把看似无解的困局转化可执行的研究路径。”团队成员如此感慨。这份在何爱彬课题组淬炼出的“解构-重构”研究智慧，让岳晏竹将胚胎发育的未解之谜转化为可追溯的生物学事件——如今作为吉大一院教授，她正用成果揭示的早期生命规律这把新钥匙，破解临床医学难题，在基础研究与人类健康的交界处开辟新航道。

在组会和各种学术交流讨论的场合，同学们经常为不同观点激烈争论，“红红脸出出汗”是常有的事。“我要求大家对待自己的实验数据严苛审视，对他人的实验数据更要秉持挑刺精神，只有这样，才能培养出追求真理的精神。”何爱彬说。

团队成员在做实验

“在何老师的课题组，发文章、毕业是最低标准，做出原创性的成果，才是老师对我们的要求和期待。”刘敏说。

有一次，课题组一位同学在查找文献时，苦于没有找到与自己方向相近的文献，向何爱彬诉苦。何爱彬向他祝贺：“这说明在这个领域还没有人涉足，何苦之有？”

对于科研品味，何爱彬有自己的理解。“我们要做极度有挑战性的、求真的研究。要能心无旁骛地想一些自己感兴趣的问题，有一点‘贵族气质’。”何爱彬叮嘱团队成员，不要为眼前的利益所诱惑，要专注于科研本身。

在何爱彬看来，真正有价值的科研是那些能够推动学科发展、解决实际问题的研究。“倘若总是依赖国际上既有的方法来处理问题，我们大概率会长期陷入受制于人的被动局面。要从根源处深入思考，大胆提出原创性的方法和技术，唯有此，才能在科研领域占据主动。”

如今，岳晏竹已重返工作岗位，全身心投入到将实验室成果与生殖医学技术深度融合的工作中。“这段经历让我真切领略到科研的魅力，也让我在未来和临床研究工作的结合中有更清晰的研究方向。”当初她心底那份对纯粹科研的执着，也在工作实践中不断升温。

眼下，何爱彬团队的工作蓝图已徐徐展开。

团队正致力于从进化的视角切入，系统整合大动物（小鼠、猪、羊）及人类的相关数据。通过深入探究不同物种表观细胞谱系的差异性，以及这些差异与物种寿命、细胞功能表现之间的内在联系，揭示生命演化过程中的规律。“这个领域必定有无数新的挑战，但也蕴藏着无限的机遇，有望催生出更多‘从0到1’的原创性理论。”

团队还将目光投向人工智能领域，计划利用深度学习，对大量临床数据进行分析和训练，实现无创液体活检的人工智能检测，推动医学诊断技术进一步升级……

“生命的奥秘远未穷尽，但每一次突破都让我们距离生命的本质更进一步。”何爱彬说。

个人简介：

何爱彬，北京大学未来技术学院教授、北大-清华生命科学联合中心研究员。2012至2013年在哈佛医学院波士顿儿童医院担任讲师，2014年至今在北京大学工作。主要研究方向是细胞命运决定的表观遗传调控机制及器官尺度细胞谱系规律。他发展了多种单细胞多维表观技术，整合光学成像、图像处理和机器学习等多学科交叉手段，研究器官发生、再生和疾病发生的分子细胞学机理，并将科学发现和新技术应用于临床医学问题。在Nature、Nature Methods、Nature Cell Biology、Cell Stem Cell、Molecular Cell等重要学术期刊发表30余篇论文。2020年获国家自然科学基金委杰出青年科学基金，同年获勃林格殷格翰研究员奖，2018年获拜尔学者奖。他还担任国家重点研发计划首席科学家，主持多项国家级科研项目。